有望成为Best in class的降糖新药盛格列汀,到底好在哪里?

上个月,盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司在宣布完成Pre-A轮融资消息时表示,自家的拳头产品盛格列汀将有望成为同类最优(Best-in-class)产品。

盛格列汀是肠促胰岛素类DPP-4抑制剂降糖新药。自默沙东在2006年将全球首款DPP-4抑制剂西格列汀推上美国市场以来,DPP-4几乎成为糖尿病新药研发中最热门的靶点,多家TOP10大药企在短短数年内研发出多款从药效、剂型、副作用等不同角度升级迭代西格列汀的列汀类新药。


在国内,尽管已经有5款进口列汀类药物上市销售,并纳入医保,DPP-4仍然是全国研发实力最强的药企角力最热闹的战场。据动脉网不完全统计,包括恒瑞、信立泰、盛世泰科、海思科等在内的10余家药企将12款国产列汀类新药推进了临床试验,战局不可谓不焦灼。


但盛世泰科创始人余强博士强调,“有望成为Best in class”是他经过反复斟酌后决定用在新闻稿中的表述。近日,动脉网对余博士进行了专访,他向我们讲述了自己的创业故事和对盛格列汀这份自信的由来。


不想做新药的化学家不是好老板

与如今活跃在新药圈的大多数企业家一样,余强博士也具有海归、高学历、实战经验丰富等标签。不同的是,余博士回国的第一件事并非寻找创业方向,或者需求天使投资,而是为带回来的盛格列汀药物前体分子式申报发明专利。


2009年,余强带着资金和团队回到国内。2010年,他将新公司盛世泰科落地在苏州工业园区生物纳米科技园(BioBay)。彼时,年轻的BioBAY刚刚起步,团队的专业和热情打动了余强,他用安全感来形容入驻BioBAY的第一个感受,“我们看了国内很多园区,感觉BioBAY会是一个可以实现我们想法的地方。”


在BioBAY的9年,余博士有过没钱投入新药研发的至暗时刻,也有过将盛格列汀从一个分子量不到400的药物前体分子推动到完成194例超大样本一期临床试验的新型降糖药的喜悦。


如今,盛世泰科已经成为国内知名的小分子药物研发商,构建起从1类新药研发、2类闪释制剂平台到3类首仿药的开发梯队,囊括了针对癌症、糖尿病、精神类疾病、罕见病等多种适应症的产品线。


余强本科毕业于北京大学化学系,拥有美国堪萨斯大学化学博士学位,并在堪萨斯大学跟随美国制药协会(AAPS)主席Ronald Borchardt教授完成博士后阶段研究,对药物生物有效性评价形成了独特认知。


回国前,余博士在美国创立了一家新药片段分子公司,为美国的大型药企和生物科技公司提供药物分子的前期研发服务。


2006年底,西格列汀(通用名:捷诺维)获得美国FDA批准上市销售。对于尚无成熟根治方法的2型糖尿病,具有靶向性的西格列汀上市无疑是重磅事件。西格列汀成为上市后销售额增长最快的新药之一,也是历史上年销售额突破10亿美元最快的新药,在美国占有超过15%的糖尿病用药市场。此后,诺华、百时美施贵宝、礼来、武田制药等纷纷推出相同作用机理的DPP-4抑制剂维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀等。


彼时,正在从事药物前体研发的余强也开始关注DPP-4(二肽基肽酶Ⅳ)抑制剂。当人体进餐后,小肠会分泌胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)等肠促胰素,促进β细胞分泌胰岛素,从而降低血糖。而血液中分泌的DPP-4会分解GLP-1和GIP,导致肠促胰素失效,这种情况在2型糖尿病患者中十分常见。DPP-4 抑制剂能够抑制DPP-4发生作用,维持肠促胰素效应,防止2型糖尿病患者餐后血糖升高。


余强研究后发现,在西格列汀左右两个分子式组合结构中,对右侧分子式进行调整后,其DPP-4抑制作用会更加显著。随后,他借助公司平台设计出20余种经调整的DPP-4抑制剂前体化合物,并对外销售。这些为美国一线科研人员提供DPP-4抑制剂研发“弹药”的前体化合物上市后大卖,为余强带来了不菲的收入。


不过,赚钱并非他销售这些前提化合物的目的。余强希望通过专业市场的反馈来确定最有潜力的DPP-4抑制剂前体化合物结构,两个月后,他找到了当时条件下结构最优的DPP-4抑制剂前体化合物,也就是盛格列汀的前身。


大概是每个化学家心中都住着一位药物学家。余强快速结束在美国的事业,将全部精力投入这款前提化合物的成药性研究中。但从前体化合物到先导化合物,再到临床前、临床研究,需要大量成药开发工作,余强找来曾独立完成数十个国家级新药研发和申报工作的丁炬平先生联合创业。丁先生也是北京大学化学学士,并拥有中国协和医科大学药化学硕士学位,他的加入让盛格列汀的临床前研究进入快车道。


做最好的Me-Too新药

“It's very easyto be different but very difficult to be better(差异化很简单,优化却很难)。”成为Best in class,是余强博士对盛格列汀自始的要求。


2016年,盛世泰科完成盛格列汀与西格列汀头对头比较的临床前研究,比较内容包括药效、安全性、半衰期、毒理性、病理性等,并获得了显著优于西格列汀的数据,并于2018年初启动I期临床试验。


2019年7月,盛格列汀与西格列汀头对头对比I期临床试验完成。余强博士告诉动脉网,在I期临床试验中就选择与西格列汀这样的明星DPP-4抑制剂做头对头对比研究实际上是非常冒险的做法,一旦拿不到比西格列汀更具降糖有效性和安全性的试验数据,就等于直接宣判盛格列汀退出新药研发舞台。


但余博士对盛格列汀有足够的信心,“我们的目标是做同类最优,就只能把最优的药物PK下去。”2016年,西格列汀的销售额占据国内重点医院DPP-4抑制剂销售额的半壁江山,与西格列汀的头对头对比数据将具有相当的市场说服力。在他的坚持下,盛格列汀I期临床试验就入组194名患者,完成了安全性、有效性、药物相关性等比较研究项目。


I期临床试验数据显示,当盛格列汀摄入量达到50毫克时,就已经能够实现相当于摄入100毫克西格列汀的DPP-4抑制能力。盛格列汀采用一天1次的服药频率,服药后1~2小时即可进入峰值,并拥有相比西格列汀更长的药物半衰期,能够更长期维持稳态降糖。


在安全性研究中,数据表明,盛格列汀摄入对患者身体的不良影响几乎检测不到,低于空白组和西格列汀组。糖尿病需要长期服药,安全性是医生开处方时进行药物选择首先要考量的因素。此外,尽管盛格列汀半衰期长,但在I期临床试验中没有发现残留药物在体内蓄积的情况。


而在盛格列汀与国内使用最广泛非胰岛素降糖药二甲双胍的药物相关性验证中,盛格列汀没有出现与后者的药物相互作用。


余强博士指出,尽管国内药企开展国产DPP-4抑制剂新药研究时间不短,但鲜有突破性进展,药物安全性控制成为临床研究推进最大的瓶颈。“其中,皮疹是国产DPP-4抑制剂广泛存在,并且一直得不到解决的一种副作用类型。”然后,在盛格列汀完成的近200例I期临床试验患者中,没有一位出现皮疹。正是漂亮的I期临床试验数据,让盛世泰科得以着手启动盛格列汀的后期临床试验。盛世泰科将成为国内同行中临床进展最快的DPP-4抑制剂新药研发商。


糖尿病是全球最普遍的流行疾病之一,而中国糖尿病患者数量全球第一。据统计,到2017年,我国糖尿病患病人数已经高达1.14亿,患病率从爆发期进入平稳期的同时,积累了大量存量患者。但国内糖尿病药物市场却十分特殊,依从性用药患者不及患病人群总数的1/4,而胰岛素、双胍类药物等副作用极高的药物仍然是用药市场的主流。有数据显示,国内重点公里医院糖尿病用药处方中,包括DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂在内的新型降糖药的使用率低于10%。


随着DPP-4抑制剂等新型药物持续进入基本医保和各项治疗指南,其市场需求将逐渐被释放出来。


创仿结合的“自体造血”模式

与生物学家、药物学家创办的新药企业会聚焦特定治疗领域做垂直研究不同,化学家余强博士的盛世泰科拥有更丰富的药物研发管线。


生存,对于创新药企业而言是最要紧的事情。”新药研发需要海量资金投入,并且持续时间很长。如果单纯依赖外部融资,将很容易在现金流的巨大压力下导致药物研发搁浅。在余博士看来,放弃在研管线不仅对企业本身造成致命打击,也是对投资人的不负责任。


多年后回头看,选择技术壁垒较高的仿制药研发和销售不但为公司带来现金流,帮助公司扛过2014年~2016年研发投入量最大的艰难时期,还起到了提高团队研发能力的作用。


盛世泰科的技术人员经过仿制药开发力量后,具备了数量的药物研发基础能力,“与其用最高精尖的技术训练团队,不如依托相对成熟的药物和技术。”目前,盛世泰科的多款罕见病首仿药物已经实现对外转让或进入临床试验。


余强博士指出,后续,公司还将加强抗肿瘤新药的研发力度,形成与糖尿病药物接近的研发实力。


原创: 王世薇 动脉网